2000年,陈明昊进入青年艺术剧院工作,并赴新疆演出了话剧《第十七棵黑杨》；同年,与孟京辉戏剧工作室开始合作排演话剧《关于爱情归宿的最新观念》等作品。2004年,在个人首部电视剧《
青年乌兰夫》中饰演乐于助人,好人使用-机智过人,敢于反抗的男主角云泽。2006年,考入北大并参演林兆华老师的戏剧《建筑大师》；同年；出演奇幻剧《魔幻手机》,并在剧中一人分饰了仗势欺人且睚眦必报,好大喜功又花心变态的范总和满腹心计,厚颜无耻的妖怪牛魔王两个角色。2007年,创作小剧场话剧《两只狗的生活意见》,该剧之后在全国演出超过600场,更获得了《南方周末》评选的中国文化原创榜最佳戏剧奖；2008年,获得上海“时尚奥斯卡”时尚人物奖。2008年,与田沁鑫导演合作,出演戏剧《四世同堂》,陈明昊在剧中饰演了忧国忧民的钱默吟；2009年4月23日,在莎士比亚诞辰405年之际赴英国演出话剧《
哈姆雷特》。2012年,与赖声川导演合作,出演话剧《暗恋桃花源》,饰演核心角色——老陶,该剧不仅巡演多年,亦成为了国内上演次数最多的舞台剧之一；之后,再次与赖声川合作,出演戏剧《两只狗的生活意见》,他在剧中饰演拥有伟大理想的“北漂族”来福。2013年,陈明昊执导的戏剧作品《巴巴妈妈》获首届乌镇国际戏剧节最佳戏剧作品奖“小镇奖”；同年,凭借主演的微电影《老男人历险记》获第十五届上海国际电影节微电影最佳演员奖。2014年,参演的现代悬疑剧《暗黑者》在腾讯视频播出。2015年,主演的都市情感剧《嘿,老头！》播出,他在剧中饰演性格憨厚,脾气暴躁,平时吊儿郎当,不务正业,关键时刻却能扛起事儿的“纯爷们儿”狗子。2018年,参加湖南卫视原创声音魅力竞演秀《声临其境》；同年,其还相继出演了现代悬疑冒险剧《沙海》《
重启之极海听雷》,他在剧中饰演铁三角之一,身形虽胖却很灵活,一直关心,照顾吴邪,并与其生死与共的王胖子。话剧海报2019年7月9日,与孟京辉等人前往法国参加第73届阿维尼翁戏剧节,并演出话剧《
茶馆》,这是中国当代戏剧首次进入阿维尼翁戏剧节核心板块IN单元；11月1日,主演的犯罪悬疑片《六欲天》在中国内地上映。2020年9月13日,主演的现代悬疑冒险剧《重启之极海听雷第二季》播出；8月19日,参演的现实主义职场剧《
理想之城》开机；12月15日,陈明昊友情出演的电影《
关于我妈的一切》于青岛正式杀青。2021年6月,陈明昊与孟京辉,章子怡共同担任了首届阿那亚戏剧节艺术总监；6月24日,主演的喜剧片《
这个杀手不太冷静》开机；9月9日,参演的侦探剧《
双探》在腾讯视频播出；11月11日,主演的现代悬疑电影《
扬名立万》上映；同年,与周冬雨,刘昊然等合作出演犯罪剧情电影《平原上的火焰》。2022年4月,参演的悬疑剧《
漫长的季节》杀青；6月,他还担任了阿那亚戏剧节的艺术总监；7月18日,主演的戏剧作品《第七天》在阿维尼翁IN戏剧节上进行世界首演。11月,第35届中国电影金鸡奖最佳男配角提名。11月18日,参演的文献话剧《抗战中的文艺》在网络全平台线上演播。11月,主演的《第七天》在第九届乌镇戏剧节演出。2022年,参加第九届乌镇戏剧节小镇对话。2023年4月22日,领衔主演的网剧《漫长的季节》在腾讯视频全网独播；6月,将担任阿那亚戏剧节艺术总监。6月15日-25日,参演2023阿那亚戏剧节担任艺术总监。作品剧照理想之城漫长的季节扬名立万这个杀手不太冷静重启之极海听雷
